2026-08-12
從幾分鐘到一星期：GLP-1 如何從腸道荷爾蒙走到今天的代謝藥物？
作者｜林立哿 博士｜英國牛津大學生物化學博士最後更新日期｜2026.08.13 摘要GLP-1 的故事，不是從減重開始的。它的起點，是從發現「腸道會向身體其他器官傳遞訊息」，逐步找到一個小片段的蛋白質，胜肽荷爾蒙GLP-1（glucagon-like peptide-1）；科學家花了數十年，才將這種在人體內只能短暫存在幾分鐘的訊息，一步步研究出每日一次、甚至每週一次的藥物。它是一段橫跨一個多世紀的接力賽，也是一場橫跨生理學、藥物化學與臨床醫學的接力賽。 一切從一個問題開始：腸道只是消化食物嗎？20 世紀初，William Bayliss 與 Ernest Starling 的研究讓科學家逐漸理解：腸道不只是讓食物通過、消化與吸收的管道，它也能釋放化學訊號，影響遠端器官。到了 1960 年代，一個有趣的現象更加清楚：同樣是葡萄糖，從嘴巴喝下去所引起的胰島素反應，竟然比直接由靜脈輸入更強。差別在哪裡？答案就在腸道。食物進入腸道後，會刺激腸道分泌一群能增強餐後胰島素反應的荷爾蒙。這個現象被稱為「腸泌素效應」（incretin effect），GIP 與 GLP-1 便是其中兩個重要角色。1980 年代，研究逐漸確認具有活性的 GLP-1 能在血糖升高時促進胰島素分泌，同時抑制不適當的升糖素分泌；後續研究也發現，它參與胃排空、飽足感與食慾等調節。看起來，這似乎很適合當糖尿病藥物。 天然 GLP-1 為什麼難以成為藥物？問題是：天然 GLP-1 實在「太短命」。一個很好的荷爾蒙，卻只有幾分鐘的生命。人體在進食後會自然分泌 GLP-1，但活性的 GLP-1 在幾分鐘內就會迅速被分解。這對人體日常的生理調節沒有問題，對藥物開發卻是一大障礙。如果一個分子才剛進入血液，很快就失去作用，就很難成為方便、穩定的長期藥物。因此，GLP-1 藥物早期最重要的問題是：怎麼讓 GLP-1 的作用維持得更久？ 來自美洲毒蜥的關鍵線索來自一種北美洲的蜥蜴，美洲毒蜥，竟然意外打開了這第一扇門。 1992 年，John Eng 團隊從美洲毒蜥（Gila monster，*Heloderma suspectum*）的毒液中分離出一種由 39 個胺基酸組成的胜肽，命名為 exendin-4。Exendin-4 並不是人類 GLP-1，但它有相似的特性，而且比天然 GLP-1 更不容易被快速分解。這個特性讓它成為很有吸引力的藥物開發起點。2005 年，美國 FDA 核准由 exendin-4 衍生的合成藥物 exenatide（Byetta），用於第二型糖尿病，成為第一個上市的 GLP-1 受體促效劑。當時的 exenatide 仍需要一天注射兩次。但門已經被打開了：科學家證明，只要能重新設計 GLP-1 訊號在體內的「存在時間」，原本短暫的腸道訊號，就可能成為真正可用的長期治療工具。 從每日兩次，到每日一次，再到每週一次接下來的發展，就交棒到藥物工程的科學家們手中。 他們採取不同策略，讓藥物避開快速分解，或延緩它從體內被清除。 Liraglutide 透過胺基酸與脂肪酸側鏈等結構修飾，使藥物能與血液中的白蛋白可逆結合，把作用時間延長到適合每日一次注射。之後，dulaglutide 等藥物則利用不同的設計，進一步達到每週一次。 2014 年，較高劑量的 liraglutide（Saxenda）獲准用於慢性體重管理，跨出了糖尿病治療領域。Semaglutide 除了提高對酵素分解的穩定性，也透過脂肪酸側鏈強化白蛋白結合，使半衰期約達一星期，支援每週一次注射。2017 年，美國 FDA 核准注射型 semaglutide（Ozempic）治療第二型糖尿病；2019 年，口服 semaglutide（Rybelsus）獲准，利用吸收促進技術，跨過「胜肽藥物難以經由腸胃道吸收」這道障礙。 到了 2021 年，較高劑量的 semaglutide（Wegovy）獲准用於特定肥胖或過重族群的長期體重管理。GLP-1 也因此從糖尿病治療領域，進一步走進大眾視野。從天然 GLP-1 在體內只能短暫作用，到每週一次的藥物，這中間跨越的是數十年的基礎生理學、藥物設計、藥物傳輸與臨床研究。 為什麼原本的糖尿病藥，後來變成「瘦瘦針」？原因在於，科學家發現，GLP-1不只牽涉胰島素。GLP-1 相關藥物透過中樞與周邊多重機制，除了改善血糖，也能降低食慾與能量攝取，並影響胃排空與餐後飽足感。因此，原本以第二型糖尿病為主要開發方向的藥物，也逐漸在臨床中展現出體重管理效果。 這也是 GLP-1 發展史中一個很有意思的轉折：科學家最初想解決的是「如何把一個幾分鐘就消失的生理訊號做成藥」，最後卻進一步改變了我們對糖尿病、肥胖與代謝疾病的治療方式。 GLP-1 的突破，讓我們學會給身體下達新的指令回頭看這段旅程，我們先發現腸道會發出訊號；接著找到了 GLP-1；發現它雖然有用，卻消失得太快；再從美洲毒蜥得到靈感，證明 GLP-1 受體可以成為藥物標的。之後，透過胺基酸置換、脂肪酸修飾、白蛋白結合、融合蛋白與藥物傳輸技術，科學家一步步把「幾分鐘」變成「一天」，再變成「一星期」。 所以，GLP-1 的故事也是一個很典型的藥物開發故事：科學先理解人體原本如何運作，再學習如何更精準、細膩地調節這套與生俱來的生理機器。但故事走到這裡，下一個問題已經不只是「怎麼讓 GLP-1 作用得更久」。科學家開始問：如果同一個藥物分子，可以同時調節兩種、甚至三種訊號，可能帶來什麼發展呢？如果「打針」也已經過時呢？GLP-1，正走進下一個時代。這也將是下一篇專題探討的重點。 了解藥物如何發展之後，下一個問題是：體重下降時，肌肉呢？GLP-1 相關藥物改變了血糖與體重管理，但當食慾及整體進食量下降，體重變化不一定全部來自脂肪。蛋白質攝取、肌肉量與阻力訓練，也值得在療程期間一起留意。閱讀專題 01｜體重下降，肌肉別一起掉：GLP-1 療程期間的營養管理 →閱讀專題 02｜「瘦瘦臉」怎麼形成？解析 GLP-1 減重後臉部老化的可能機轉 → 參考文獻Darwish R, Abu-Sharia G, Butler AE. History of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Pharmacological Research. 2025;222:108045. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2025.108045Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7–37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin Invest. 1987;79(2):616–619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3543057/Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7–36: a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2(8571):1300–1304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890903/Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. 1992;267(11):7402–7405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1313797/U.S. Food and Drug Administration. Byetta (exenatide) Prescribing Information. 2005. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/021773lbl.pdfU.S. Food and Drug Administration. Saxenda (liraglutide) Approval Letter. 2014. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2014/206321Orig1s000ltr.pdfU.S. Food and Drug Administration. Ozempic (semaglutide) Prescribing Information. 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209637lbl.pdfU.S. Food and Drug Administration. Rybelsus (semaglutide) Medical Review. 2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/213051Orig1s000MedR.pdfU.S. Food and Drug Administration. Wegovy (semaglutide) Approval Letter. 2021. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2021/215256Orig1s000ltr.pdf ※ 本文為科學知識整理，不作為疾病診斷、治療或個人用藥建議。GLP-1 相關藥物為處方藥，適應症、禁忌症與治療方式應由醫療專業人員依個人狀況評估。
